MET抑制剂丨FDA批准第二款MET抑制剂『特泊替尼』，组织或血液均可检测MET ex14跳突！
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2021年2月3日，FDA加速批准了第二款MET抑制剂Tepmetko（tepotinib，特泊替尼）上市，用于MET ex14跳读突变的转移性NSCLC成年患者。1 值得注意的是，这是首个每日一次口服的MET抑制剂（每日一次450mg与食物一起服用），并且此次FDA也没有批准相关伴随诊断产品（继续往下看）。
2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）批准MET抑制剂Tepmetko （tepotinib，特泊替尼）上市，用于治疗不可切除、MET ex14跳读突变的晚期或复发性NSCLC成人患者。每天一次以500mg片剂形式口服。伴随诊断为 ArcherMET CDx，可同时检测肿瘤组织（RNA）和血液（ctDNA）中MET ex14跳读突变。2
2020年5月6日，美国FDA批准MET抑制剂Tabrecta（capmatinib，卡马替尼）上市，用于治疗携带MET ex14跳读突变的转移性NSCLC成人患者。每天两次以400mg片剂形式口服。伴随诊断为 F1CDx，可检测肿瘤组织（DNA）中MET ex14跳读突变。3
综合对比来看（非头对头研究，仅供参考）：
*特泊替尼和卡马替尼在中国均未上市，为坊间叫法，具体以国内上市时的药物名为准
两款MET抑制剂上市引发的思考
此次MET抑制剂特泊替尼获批与之前的MET抑制剂卡马替尼获批时有什么不一样的地方呢？（从基因检测角度思考）
自然就是，两款药物临床试验对MET ex14跳突NSCLC患者的选择了！VISION研究的一个亮点是将液体活检检测MET ex14跳读突变纳入对特泊替尼疗效的预测，发现液体活检和组织活检具有相似的疗效预测作用，反映了组织或血液检测MET ex14跳读突变具有相近的准确率，可指导临床MET抑制剂的使用！由于液体活检临床操作相对容易，所以液体活检市场必将进一步扩大。
▲ 近期，GH数据告诉我们：液体活检与组织活检相比，加速了临床试验登记，检测时间快了3倍（11天 vs 33天）；试验入组率提高了2.3倍（9.5% vs 4.1%），并且二者具有类似的ORR和PFS
⑴ 卡马替尼（capmatinib）：临床试验（GEOMETRY mono-1）采用的是中心实验室基于RNA-based基因检测产品（未公开）检测肿瘤组织样本中MET ex14跳读突变，进而选择适用于卡马替尼进行治疗的NSCLC患者（入组97例）。
入组的97例NSCLC患者中，78例采用了FDA批准的F1CDx 324基因组织NGS产品（DNA-based）重新检测了肿瘤组织样本中MET ex14跳读突变，其中73例样本可评估，F1CDx检出72例，总体阳性一致性为99%（72/73）。基于此，卡马替尼上市后，FDA批准F1CDx作为其伴随诊断产品，以检测肿瘤组织中MET ex14跳读突变。
⑵ 特泊替尼（tepotinib）：临床试验（VISION）采用的则是中心实验室PCR-based或NGS-based基因检测产品（FDA尚未批准，往下看）检测血浆样本（99例）或肿瘤组织样本（87例）中MET ex14跳读突变，进而选择适用于特泊替尼治疗的NSCLC患者（入组152例）。
血液MET ex14跳读突变检测仅推荐用于无法进行肿瘤组织活检的NSCLC患者，如果血浆样本检测是阴性，可考虑再行肿瘤组织活检。基于此，特泊替尼上市后，FDA尚未批准其伴随诊断产品。
特泊替尼临床MET ex14跳突到底是用什么产品检测的呢？2020年9月3日，N Engl J Med发表的一篇《特泊替尼治疗MET ex14跳读突变NSCLC》文章告诉我们，血浆样本ctDNA检测使用的是Guardant360（73基因，检测DNA层面），肿瘤组织样本检测使用的是Oncomine Focus Assay（OFA，52基因，检测RNA层面）。4
对于MET ex14跳读突变的检测，综合⑴、⑵可见：
① 对于样本的选择，优选组织样本（RNA或DNA检测均可），如果组织样本无法获取可以选择血液样本（DNA检测）。如果血液样本检测是阴性，可考虑再行肿瘤组织活检（再评估）。
② 对于产品的选择，最好选择RNA-based基因检测产品（PCR或NGS检测均可），其次，选择DNA-based基因检测产品也可行（NGS检测）。因为，对于FDA批准的F1CDx产品（DNA-based），也有1%漏检的可能性（阳性一致性99%）。ps.卡马替尼优选F1CDx，毕竟是CDx。
科普：什么是MET ex14跳突？
MET，Mesenchymal epithelial transition factor，即间质上皮细胞转化因子，位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种多功能的跨膜酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子HGF的受体，主要在上皮细胞中表达。
MET ex14跳读突变，即 MET exon14 skipping mutation，称之为 MET基因14号外显子跳读突变（简称跳突）。
MET ex14 跳读，到底怎么跳的？
当一个外显子连同它两端的内含子一起被剪接而不能出现在成熟mRNA中时，我们说这个外显子被跳过，也就是外显子跳读啦。
如果我们把MET基因比喻成一部电视剧，那么电视剧中的每一集就是我们所说的外显子（exon），MET这部电视剧一共有21集（21个外显子），它的每一集都能表达出部分的剧情（蛋白），每一集前后穿插的广告就是我们所说的内含子（intron），MET这部电视剧一共有20个广告（20个内含子）。
MET电视剧表达出的完整剧情（最终蛋白），其实是由21集剧情剪接在一起共同表达出来的，为什么需要剪接呢？因为中间的广告（内含子）并不能表现剧情内容，所以需要将这些广告剪切掉，将21集剧情连接在一起，这个过程则称之为剪接（splicing）。
如果不明白剪接（splicing）的话呢，可以看下面这个短视频（DNA → pre-RNA → mRNA）：
▲ 剪接（splicing）过程
剪接会不会出现错误呢？自然是会的，如果我们不小心把电视剧的第14集给剪掉了，那么我们看的电视剧就会从13集直接跳到了15集（第14集连同前后13集广告和14集广告一同被剪接掉），这就是我们所说的 MET ex14 跳读突变了。恰巧，电视剧的14集剧情又很重要（它编码的近膜结构域能够参与MET蛋白的泛素化和降解，MET 14外显子跳读将导致MET蛋白泛素化降解受阻，增加MET蛋白的稳定性，持续性表达，引起细胞内MET蛋白浓度升高，导致配体依赖的下游信号通路激活）5，缺了14集，整部电视剧的剧情就不完整了，剧情不完整的电视剧就是一部“烂剧”（促进肿瘤细胞生长与增殖）。
▲ MET正常剪接和异常剪接带来的不同结果
MET基因DNA水平第14外显子剪接区域位点（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳读缺失（ex14 skipping）。临床上，关于 MET ex14 跳读突变的解读依然是有着一定的挑战，除了已经报道的 MET ex14 跳读突变类型以外，依然还有着其他少见的可能影响MET剪接的变异。
▲ MET 常见 ex14 跳读突变类型
▲ MET ex14 跳读的挑战
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-tepotinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer
2.https://www.merckgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html
3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer
4.Paik Paul K,Felip Enriqueta,Veillon Remi et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with Exon 14 Skipping Mutations.[J] .N Engl J Med, 2020, 383: 931-943.
5.Drilon Alexander,Cappuzzo Federico,Ou Sai-Hong Ignatius et al. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET?[J] .J Thorac Oncol, 2017, 12: 15-26.
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